Science：科學家親眼看到細菌產生耐藥性的全過程

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文章轉載自公眾號 : 學術經緯,作者:學術經緯


▎學術經緯/報道

在全世界范圍內，耐藥細菌的流行已經成為了嚴重的公共健康危機。很多人可能沒有意識到，在目前的歐洲，每年由于耐藥菌感染而死亡的患者人數已經相當于流感、肺結核、以及HIV感染的死亡人數總和！據估計，倘若耐藥菌的肆虐無法得到控制，30年后，每年被耐藥細菌殺死的患者總數甚至要多于癌癥！

面對這一興起的全球健康危機，科學家們正期望從多方面解決問題：有些科學家希望能開發具有全新作用機制的新藥，為人類帶來新的抗菌武器；有的科學家則期望搞清細菌為啥能快速產生耐藥性。

在最新出版的《科學》雜志上，來自法國的一支研究團隊利用先進的顯微成像技術，清楚地看到了耐藥性如何在細菌之間“傳導”。顯微鏡下的畫面，像極了武林高手給后輩傳授功力。

我們來具體看一下這項研究。首先，科學家們決定使用大腸桿菌來作為研究對象，而所測試的抗生素則為常見的四環素。先前已經有不少研究發現，耐藥的大腸桿菌會在細胞膜上形成一種“解毒泵”，把有毒性的四環素從細胞內排出去，從而減少四環素對自身的殺傷。

可怕的是，這種耐藥性“會傳染”！科學家們將兩種大腸桿菌混在一起培養，其中一種能被四環素殺傷，另一種則對四環素有耐藥性。結果僅過了3個小時，就有70%的細菌從不耐藥變為了耐藥！

▲大腸桿菌可以快速出現耐藥性（圖片來源：Pixabay）

這是為什么呢？進一步的研究發現，為細菌“解毒”的泵，其DNA存在于細菌內的質粒上。這是一種小型的環狀DNA，能夠在細菌和細菌之間傳遞。也就是說，耐藥細菌很有可能把自己的解毒秘訣通過質粒，“傳授”給了沒有耐藥性的細菌。這解釋了后者為啥能快速產生耐藥性。

為了更好地了解耐藥性產生的過程，研究人員們設計了一種精妙的熒光系統：在對四環素敏感的大腸桿菌里，他們加上了一種特殊的熒光蛋白。當帶有“解毒泵”的質粒進入這些細菌時，這種特殊的熒光蛋白就會在進入的位置富集，產生幾個小亮點，宣告“傳功”的開始。

▲本熒光系統的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

而在負責“傳功”的質粒上，研究人員們又添加了另一種熒光蛋白。一旦細菌開始表達這些“解毒泵”，就會相應發出熒光，彰顯細菌“耐藥武功大進”。

在這套熒光系統的幫助下，科學家們發現僅需1-2個小時，編碼“解毒泵”的單鏈DNA就會在細菌體內變成雙鏈DNA，然后快速翻譯成蛋白質，為細菌帶來四環素的耐藥性。

▲綠色的耐藥細菌負責“傳功”，紅色的普通細菌檢測到了“功力”（紅色亮點），并快速產生耐藥性（變綠）（視頻來源：Inserm）

這一發現雖然清楚地解釋了細菌耐藥性的產生，卻也給研究人員們帶來了一個巨大的謎團：四環素的作用機理正是抑制蛋白翻譯，憑啥這些“解毒泵”還會快速合成？

進一步的探索回答了這一悖論：原來幾乎在所有細菌里，都自帶另一種叫做AcrAB-TolC的“通用解毒泵”。它不如“四環素解毒泵”那么有效，卻也能將少量的四環素排出細胞外，讓細菌得以保持最低限度的蛋白合成功能。一旦這些細菌遇上“傳功”的耐藥菌，還是可以合成“四環素解毒泵”，讓自己持久耐藥。

▲《科學》雜志為本研究做了專文評述，指出抑制“通用解毒泵”的重要意義（圖片來源：參考資料[2]）

研究人員指出，這個發現讓我們對細菌的耐藥性產生有了更新的理解。它不但讓我們認識到了“通用解毒泵”的重要性，還了解了“四環素解毒泵”產生的時間可以有多短。“我們可以考慮一種組合療法，將抗生素和‘通用解毒泵’抑制劑聯合起來，”本研究的通訊作者Christian Lesterlin教授說道：“要預估這種抑制劑的臨床應用還為時尚早，但考慮到能夠減少抗生素耐藥性，并預防耐藥性傳到其他種的細菌里，現在這一領域已經有大量的研究正在開展。”

我們期待有朝一日，科學家們能順利找到阻斷細菌“傳功”的方法，杜絕耐藥性的大規模爆發。

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