甜菜堿治療高同型半胱氨酸血癥的研究進展

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【關鍵詞】  甜菜堿；高同型半胱氨酸血癥；研究進展
    高同型半胱氨酸血癥(HHCY)已被證明是心血管病的一個獨立危險因子［1］。而其機制尚未完全闡明，治療上以補充B族維生素和葉酸作為主要的手段，但療效欠佳。在國外，甜菜堿作為一種有效的備選方法而發揮著重要的作用，近年來，有關研究頗有進展，特綜述如下。
    1  高同型半胱氨酸血癥
    同型半胱氨酸（homocyteine,Hcy）是體內蛋氨酸循環的中間產物,許多因素如遺傳、環境、營養、疾病、藥物、吸煙等都可影響體內同型半胱氨酸的代謝，使其血漿濃度升高，造成高同型半胱氨酸血癥。HHCY不但是動脈粥樣硬化、血栓栓塞性疾病和血管損傷的一個獨立的危險因素，而且與高血脂癥、腦血管疾病、腎臟疾病、糖尿病、阿爾海默病等相伴而存。正常值5～15 μmol/ L，高于15 μmol/ L則被認為是高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸尿癥（homocystinuria）是β胱硫醚合成酶（CBS）基因純合子突變所致的嚴重的血同型半胱氨酸增高，空腹血漿同型半胱氨酸濃度可達400 μmol/L，尿中同型半胱氨酸可達100～500 μmol/ L，常伴嚴重的早熟性動脈粥樣硬化性血管疾病和動靜血栓栓塞、智力低下、晶狀體異位和骨質疏松在內的一系列的臨床綜合征［2］。
    2   甜菜堿治療高同型半胱氨酸血癥的機制
    甜菜堿（betaine Bet）是甘氨酸甜菜堿的簡稱，又名三甲基甘氨酸，甜菜素等，是廣泛存在于動物、植物、微生物體內的季胺型生物堿。體內的甜菜堿可來源于食物，如甜菜、小麥等，內源性甜菜堿是由體內膽堿經逐步氧化生成的［3］。甜菜堿作為重要的甲基供體參與代謝。一分子甜菜堿可以提供三個甲基，在同型半胱氨酸再次甲基化生成蛋氨酸的反應中提供一個甲基，生成二甲基甘油（DMG）。在線粒體中其余的兩個甲基參與葉酸的代謝，用于生成N5，N10?二甲基四氫葉酸，甜菜堿的代謝終產物為氨基乙酸 ［4］。
    同型半胱氨酸（homocyteine,Hcy）主要通過蛋氨酸循環和轉硫途徑進行代謝。在蛋氨酸循環中，同型半胱氨酸可經過兩條途徑再次甲基化生成蛋氨酸。其一，在肝臟和腎臟細胞內，以甜菜堿作為甲基供體，在甜菜堿?高半胱氨酸甲基轉移酶（BHMT）的催化下，使同型半胱氨酸再次甲基化生成蛋氨酸；其二，是在蛋氨酸合成酶（MS）的作用下，由N5甲基四氫葉酸作為甲基供體，以維生素B12作為輔助因子，這一反應可以在所有的體細胞中進行［4］。兩條途徑相互關聯，當一條途徑受阻，另一條途徑就會相應加強［4,5］。蛋氨酸不但對蛋白質合成有重要的作用，而且蛋氨酸經過磷酸化生成S?腺苷甲硫氨酸（SAM）,SAM在許多由甲基轉移酶催化的反應中作為甲基供體而廣泛存在，SAM進一步代謝生成同型半胱氨酸［4］,構成蛋氨酸循環。在轉硫途徑中，同型半胱氨酸與絲氨酸在維生素B6依賴性β胱硫醚合成酶（CBS）的催化下，不可逆的生成胱硫醚。胱硫醚進一步代謝生成半胱氨酸（cysteine,Cys）和α?丁酮酸，半胱氨酸在細胞內可與蛋白質結合成谷胱甘肽或以硫酸鹽的形式從尿中排出體外，半胱氨酸也可與同型半胱氨酸結合成半胱氨酸－同型半胱氨酸混合性二硫化物。另外，有研究證明甜菜堿可通過增強大鼠肝BHMT的活性，促進同型半胱氨酸代謝，進而降低同型半胱氨酸的濃度［6］。
    可見，由于遺傳等原因所致的其他途徑障礙時，通過補充甜菜堿，一方面增加了底物的濃度，另一方面增強了酶的活性，就可以保證蛋氨酸循環途徑中以甜菜堿作為甲基供體這一途徑暢通，促進同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸，則可有效的降低血中同型半胱氨酸的濃度，達到治療的目的。
    3   甜菜堿治療高同型半胱氨酸血癥
    3.1  治療遺傳因素所致的高同型半胱氨酸血癥
    高同型半胱氨酸血癥的機制尚未完全闡明，目前以降低血同型半胱氨酸水平為主要的防治措施。補充維生素B6 、維生素B12 、葉酸等作為主要的治療手段。但是維生素治療僅對營養障礙維生素缺乏的患者有效，對酶缺陷等遺傳性因素所致的高同型半胱氨酸血癥的治療效果尚存爭議，而且如長期大量服用有可能導致神經變性等嚴重后果。甜菜堿作為一種有效的備選方法而發揮著重要的作用。大量的臨床研究顯示,甜菜堿在遺傳性因素(如酶缺陷)所致的高同型半胱氨酸血癥的治療中安全而有效。大劑量（6g／d）的甜菜堿可以降低由于遺傳所致的高同型半胱氨酸尿癥患者的同型半胱氨酸［4］。 YAP研究證明包括甜菜堿在內的綜合的長期的治療，可以有效地降低因β胱硫醚合成酶缺乏而致的高同型半胱氨酸血癥，從而降低心血管疾病對生命的危險性［2］。Halvard等的報道應用大劑量的甜菜堿（100mg／kg），可以有效地治療由于甲烯四氫葉酸還原酶(MTHFR)缺乏所致的高同型半胱氨酸血癥及由此引發的幻視等精神癥狀［7］。
    3.2   甜菜堿治療空腹和蛋氨酸負荷試驗（FML）后HHCY
    轉硫途徑輕度障礙的患者，空腹同型半胱氨酸的濃度常在正常范圍內，如只測定空腹同型半胱氨酸的濃度不能正確評估同型半胱氨酸代謝，還應測定FML后血同型半胱氨酸的含量(口服蛋氨酸100 mg／kg,2～8小時后再測定血同型半胱氨酸濃度)，有β胱硫醚合成酶缺陷者，血同型半胱氨酸的含量將顯著升高。　
      Boonstra和他的同伴，對308個荷蘭男性和絕經婦女（50～75歲）進行隨機雙盲試驗，結果表明血漿甜菜堿濃度對健康人空腹血中同型半胱氨酸濃度起到了決定性作用,二者呈明顯的負相關［5］。甜菜堿降低空腹血中同型半胱氨酸濃度時，呈劑量依賴關系，當甜菜堿劑量達6 g/d時，血中同型半胱氨酸濃度達最大降幅為20％,而對FML后出現高同型半胱氨酸血癥，甜菜堿的作用更加明顯，最大降幅達50％，而葉酸對此沒有作用［4］。Yagisawa 等報道甜菜堿明顯抑制大鼠FML后同型半胱氨酸的增高［8］。Holm等的研究證明，對非B族維生素缺乏的冠心病患者FML后的高同型半胱氨酸血癥，甜菜堿具有強大的決定性的作用［3］。
    另外，治療高同型半胱氨酸血癥時要求控制飲食中蛋氨酸的攝入量，但是，患者依從性差，攝入過多蛋氨酸后，血同型半胱氨酸會明顯增高。有研究證明，蛋氨酸濃度低于80   μmol/L時，甜菜堿可使高同型半胱氨酸血癥患者的同型半胱氨酸濃度降至正常；而蛋氨酸濃度高于80 μmol/L時，甜菜堿只能使同型半胱氨酸濃度下降，但無法降至正常，因此，應用甜菜堿治療高同型半胱氨酸血癥時，控制蛋氨酸的攝入量是必需的［9］。AKIKO等報道，對經篩查診斷為高同型半胱氨酸血癥的新生兒，應采用完全不含蛋氨酸的飲食喂養，同時給予足量的甜菜堿使其濃度達到150 mg/dL才能來控制同型半胱氨酸的濃度［10］。
    3.3  甜菜堿治療腎功能不全患者的HHCY
    過去的研究認為甜菜堿對腎功能不全患者的高同型半胱氨酸血癥無效,但近來David等研究發現甜菜堿能夠明顯的降低輕度腎功能不全患者蛋氨酸負荷試驗后的同型半胱氨酸增高［11］。
    3.4  小劑量甜菜堿的作用
    有研究認為小劑量甜菜堿對高同型半胱氨酸血癥無效，而近來Margreet等對76名健康志愿者的研究表明，飲食攝入的小劑量（0.5～2 g/d）的甜菜堿能夠很好的降低空腹和蛋氨酸負荷試驗后血中同型半胱氨酸的含量，攝入富含甜菜堿的食物可以降低患心血管疾病的危險性［4，12］。
    3.5   甜菜堿對血脂質的影響　
    毫無疑問甜菜堿可以有效地降低同型半胱氨酸，進而降低心血管病等疾病的發病危險性。雖然有研究認為甜菜堿在減低同型半胱氨酸的同時，使血清中低密度脂蛋白（LDL）增加，這會加大心血管病的發病危險性,所以懷疑甜菜堿對心血管病及人類健康的總的作用［13，14］。但是,有研究認為脂質的增加是少量的,故不具有臨床意義［15］。而且，David等研究顯示甜菜堿雖然可使血清中低密度脂蛋白（LDL）輕微增高，但同時使高密度脂蛋白（HDL）升高，所以對脂質總量應無影響［11］。
    ４  前景與展望　
    綜上可見，甜菜堿在高同型半胱氨酸血癥的治療中具有獨到的作用，國外已廣泛地應用于臨床，而國內尚未見應用。故應加強對甜菜堿的研究，更好地利用其藥學價值。相信隨著越來越多的基礎和臨床研究的進行，進一步明確甜菜堿在高同型半胱氨酸血癥治療中的適應癥、用法、用量,甜菜堿在高同型半胱氨酸血癥的治療中將會發揮更大的作用。

【參考文獻】
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